Τα πρώτα αντικαταθλιπτικά φάρμακα είναι τα τρικυκλικά και τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά (χλωριμιπραμίνη, αμιτριπτυλίνη, μαπροτιλίνη, νορτριπτυλίνη κ.α.).
Τα αντικαταθλιπτικά αυτά άρχισαν να χρησιμοποιούνται από τη δεκαετία του '50 για τη θεραπεία της κατάθλιψης, με μεγάλη αποτελεσματικότητα. Οι ενοχλητικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, θάμβος οράσεως, ζάλη, διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας), που υπονομεύουν τη συνεργασία (συμμόρφωση) των ασθενών, δημιούργησαν την ανάγκη να παραχθούν φάρμακα περισσότερο ασφαλή και καλύτερα ανεκτά. Τα νεώτερα αυτά αντικαταθλιπτικά κατατάσσονται στις ακόλουθες κατηγορίες.

• Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης -SSRI'S-
  (παροξετίνη, σερτραλίνη, σιταλοπρόμη, φλουβοξαμίνη, φλουοξετίνη).
• Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης - νοραδρεναλίνης -
  SNRI'S- (βενλαφαξίνη).
• Νοραδρενεργικά και ειδικά σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά (μιρταζαπίνη).
• Αναστρέψιμοι και εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ (μοκλοβεμίδη). Η αποτελεσματικότητα των νεότερων αντικαταθλιπτικών είναι συγκρίσιμη με αυτήν των παλαιότερων, ωστόσο αυτά πλεονεκτούν, διότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται τόσο συχνά (ναυτία, κεφαλαλγία, σεξουαλικές διαταραχές και ανησυχία με την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής), είναι ήπιες και καλά ανεκτές.
  

Ο γιατρός, πριν την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, πρέπει να πάρει ένα λεπτομερές ιστορικό, να εξετάσει τον ασθενή προσεκτικά, να προτείνει τη διεξαγωγή βιοχημικών και παρακλινικών εξετάσεων, για να αποκλεισθούν σωματικά νοσήματα (π.χ. υποθυρεοειδισμός, πνευμονία) και φάρμακα (π.χ. αντιϋπερτασικά) που προκαλούν κατάθλιψη. Πρέπει, επίσης, να σημειωθεί ότι τα οινοπνευματώδη και άλλες ουσίες, που χρησιμοποιούνται συχνά από τους ασθενείς για να ανακουφισθούν (αυτοθεραπεία), συνδέονται με την εμφάνιση και την επιδείνωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Ο γιατρός θα πρέπει, επίσης, να ενημερώσει τον ασθενή για τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων και για το χρονικό διάστημα που απαιτείται για να εμφανιστεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Το 70-80% των καταθλιπτικών επεισοδίων θα αντιμετωπισθεί αποτελεσματικά με το φάρμακο πρώτης επιλογής του ιατρού. Αρχικά βελτιώνονται οι διαταραχές του ύπνου και της όρεξης, ακολούθως χαλιναγωγείται το άγχος, επανέρχεται η σωματική ευεξία και η ενεργητικότητα και, τέλος, μετά από τρεις-τέσσερις εβδομάδες, βελτιώνεται το καταθλιπτικό συναίσθημα.

Αν μετά από τρεις - τέσσερις εβδομάδες δεν έχουν εμφανιστεί τα προσδοκώμενα θεραπευτικά οφέλη, τότε ο γιατρός μπορεί ή να αυξήσει τη δόση του φαρμάκου ή να προσθέσει και ένα άλλο με διαφορετικό μηχανισμό δράσης ή να το αντικαταστήσει με ένα διαφορετικό. Μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων (πλήρης ύφεση), η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να συνεχιστεί στην ίδια θεραπευτική δόση επί 6-12 μήνες, για να αποφευχθεί ο κίνδυνος της υποτροπής (συνεχιζόμενη θεραπεία). Όταν, όμως, έχουν εμφανιστεί τρία ή περισσότερα επεισόδια ή τα επεισόδια εμφανίζονται συχνά με βαριά συμπτωματολογία ή όταν ελλοχεύει ο κίνδυνος της αυτοκαταστροφής και συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. χρόνιο σωματικό νόσημα), τότε η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να χορηγείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (πέντε χρόνια ή διά βίου) ως θεραπεία συντήρησης.

Αγχολυτικά
(λοραζεπάμη, αλπραζολάμη, διαζεπάμη, βρωμαζεπάμη).
Χορηγούνται όταν συνυπάρχει άγχος. Πρέπει να χορηγούνται με προσοχή, για μικρό χρονικό διάστημα, διότι προκαλούν εξάρτηση και μπορεί να επιδεινώσουν τα καταθλιπτικά συμπτώματα.

Αντιψυχωσικά
(αλοπεριδόλη, αμισουλπρίδη, ρισπεριδόνη, ολανζαπίνη, κουετιαπίνη, αριπιπραζόλη, ζιπραζιδόνη).
Χορηγούνται σε συνδυασμό με τα αντικαταθλιπτικά για τη θεραπεία της κατάθλιψης, όταν αυτή συνοδεύεται από παραληρητικές ιδέες και ψευδαισθήσεις (ψυχωσική κατάθλιψη).